Um estudo de pesquisadores do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM), organização supervisionada pelo Ministério de Ciência, Tecnologia e Inovações (MCTI), publicado na revista Molecular Therapy Nucleic Acids descreve uma nova estratégia para terapias antitumorais.
Desde 2012 o grupo de pesquisa trabalha na busca de abordagens para imunomodulação.
“As células tumorais se valem de artifícios para serem toleradas pelo nosso sistema imunológico. Nosso desafio é quebrar essa tolerância, tornando o sistema imunológico capaz de reconhecer com mais eficiência, especificamente essas células que precisam ser eliminadas”, explica o pesquisador do CNPEM, Marcio Chaim Bajgelman.
Um dos maiores desafios era inibir a atividade de células T regulatórias (Tregs) que podem impedir o sistema imune de atacar células cancerígenas.
O objetivo foi alcançado com ajuda de uma molécula sintética capaz de viabilizar um processo de inibição da expressão gênica de uma proteína intracelular chamada Foxp3. Interferir nesse fator é determinante para que as células T reguladoras percam a atividade imunossupressora.
Como foi possível atuar na expressão genética dentro da célula?
A porta de entrada para a célula T regulatória é um receptor muito comum na superfície de células linfocíticas, identificado como 4-1BB.
Foi desenhada uma molécula de RNA sintética, o aptâmero quimérico, que apresenta capacidade de se ligar especificamente ao receptor 4-1BB e ainda, carregar uma sequência adicional com o código genético exato de interferência no DNA da célula, para impedir a expressão de Foxp3. Dessa forma, o aptâmero quimérico se liga ao receptor 4-1BB, é internalizado e atua na inibição de FoxP3. Essa estratégia de silenciamento que emprega uma molécula de RNA de interferência dirigida ao DNA, conhecida como silenciamento transcricional, é muito rara e o seu sucesso depende da suscetibilidade do alvo à mecanismos de controle de expressão epigenéticos.
“Nós escolhemos a ferramenta certa para o alvo certo”. Na prática, o aptâmero desempenha um papel semelhante a um anticorpo, ligando-se com alta afinidade e seletividade ao alvo celular, além de possibilitar a veiculação de moléculas inibitórias de RNA de interferência. De fato, observamos que o aptâmero reduziu a atividade da célula T regulatória, o que resultou numa resposta antitumoral mais eficiente, comenta Bajgelman.
Vacinas antitumorais
Os pesquisadores do CNPEM também trabalham no desenvolvimento de vacinas antitumorais desde 2017.
Diferentemente das vacinas profiláticas, capazes de prevenir doenças, as vacinas antitumorais são estratégias de imunoterapia que usam células tumorais geneticamente modificadas para expressar imunomodulares específicos.
Resultados de ensaios anteriores, publicados na revista Frontiers in immunology demonstraram não apenas a eliminação de tumores, mas a capacidade de reação em caso de reaparecimento da doença.
“Agora conseguimos uma estratégia muito mais eficiente, que combina a utilização de aptâmeros quiméricos para inibir células T regulatórias com vacinas antitumorais, podendo assim, potencializar mais ainda a terapia de câncer”, prevê o pesquisador do CNPEM.
Próximos passos
Na próxima etapa do estudo será investigado se a estratégia é capaz de obter resultados semelhantes em ensaios com cultura de células humanas.
O trabalho envolve o desenvolvimento de moléculas e aptâmeros de RNA com sequências genéticas diferentes das usadas nos ensaios animais.
“Uma vez que esses RNAs de interferência funcionem, a gente precisa mostrar que as moléculas de aptâmero quimérico são internalizadas pelas células humanas, e que esse aptâmero inibe o Foxp3”.
