Como ficou claro após meses de pandemia, a Covid-19 pode afetar as pessoas de diversas formas. Algumas são assintomáticas, ou seja, podem ser infectadas e não manifestar sintomas. Outras podem apresentar sintomas, mas não evoluir para uma doença grave. No entanto, uma terceira categoria pode precisar de hospitalização para complicações graves. Para as pessoas com sintomas ou para aquelas que estão progredindo para hospitalização, os pesquisadores estão analisando o que pode funcionar e encontrando sinais de esperança em terapias experimentais, tanto novas quanto antigas. No hospital, existem algumas formas pelas quais os pacientes podem receber assistência durante a doença. Há duas grandes categorias de terapia experimental: medicamentos antivirais e moduladores imunológicos.
Medicamentos antivirais
Esse grupo de medicamentos impede que um vírus se replique. A interrupção do RNA funciona porque, diferentemente de células humanas e de DNA, o SARS-CoV-2 carrega suas instruções de replicação no RNA. Como os vírus não conseguem se replicar por conta própria (ou seja, eles não estão vivos da mesma forma que as pessoas estão), eles só conseguem criar mais vírus ao sequestrar uma célula hospedeira. Normalmente, os medicamentos antivirais têm como alvo um aspecto desse processo de sequestro/replicação e o bloqueiam.
Um exemplo de medicamento antiviral é o Remdesivir. Remdesivir bloqueia a tradução do RNA que permite que o vírus se copie. De acordo com dados publicados em 22 de maio de 2020, no The New England Journal of Medicine, o medicamento encurtou o tempo de recuperação em quatro dias entre os pacientes hospitalizados, em comparação com um placebo. Foi autorizado pelo FDA para uso experimental no tratamento de Covid-19 grave em 1º de maio de 2020. No entanto, o efeito do remdesivir foi recentemente questionado em um artigo não revisado por pares do estudo SOLIDARITY da Organização Mundial de Saúde. Nesse relatório, entre 405 hospitais em 30 países, 2.750 adultos foram incluídos em um braço remdesivir. O remdesivir, nem qualquer uma das outras drogas testadas, mostrou uma redução definitiva na mortalidade de acordo com esta análise inicial.
Outra classe de terapias experimentais que está sendo analisada para pacientes deixa de se concentrar no vírus e foca o sistema imunológico do corpo. Esses novos medicamentos e terapias são baseados em medicamentos que existem para outras finalidades, assim como novos medicamentos que estão em desenvolvimento especialmente para o tratamento da Covid-19.
Tratamento experimental com foco no sistema imunológico
Conhecidas como terapias imunomoduladoras, esses medicamentos têm como foco a resposta do sistema imunológico ao vírus. Um grupo de medicamentos, chamados de esteróides, acalma o sistema imunológico. Normalmente, as pessoas usam esteróides para tratar doenças como artrite ou asma ou como parte do tratamento de alguns cânceres ou surtos de esclerose múltipla. Os esteróides agem na inflamação e nas formas com que a inflamação se desenvolve e continua aumentando. Pesquisadores estão analisando se esse tipo de intervenção é útil para casos graves de Covid-19. Em um artigo publicado em 17 de julho de 2020 no New England Journal of Medicine, reportou-se que um esteróide chamado dexametasona diminuiu a taxa de mortalidade, conforme mensurado durante 28 dias, de pacientes em ventilação ou que estavam recebendo oxigênio de 41,4 % para 29,3 % e de 26,2 % para 23,3 %, respectivamente.
Outros medicamentos imunomoduladores têm como foco a parte do sistema imunológico chamada anticorpos. Esses fragmentos de proteína em forma de Y têm várias funções, mas, basicamente, eles se prendem a algo que o corpo precisa prestar atenção e sinalizam a necessidade de cuidados para o sistema imunológico. Por exemplo, quando um vírus invade uma célula, ele perfura a membrana da célula, assume o controle e faz cópias até a célula explodir, enviando as novas partículas de vírus pelo corpo para infectar outras células. Conforme o vírus é disseminado, alguns desses agentes mal-intencionados acionam um “alerta vermelho” do sistema imunológico. Depois de uma série de eventos, células imunológicas chamadas células B se transformam em células plasmáticas e começam a produzir anticorpos. Alguns anticorpos sufocam o vírus invasor, basicamente colando-o em uma massa imóvel e pegajosa. Outros anticorpos se encaixam como uma chave em uma fechadura na membrana do vírus, impedindo-o de perfurar uma nova célula e de continuar o processo de replicação.
De acordo com um artigo na Nature, os anticorpos foram descobertos pela primeira vez no sangue de animais expostos à difteria ou à toxina do tétano há mais de 100 anos. Porém, era difícil isolar apenas um tipo de anticorpo e reproduzi-lo para estudos.
Em 1975, os pesquisadores encontraram uma forma de produzir somente o anticorpo que queriam. Para isso, combinaram a célula que produzia esse anticorpo com uma célula cancerosa de mieloma, que se replica sem as quebras celulares normais na divisão. As células foram clonadas e cultivadas até que uma linha que produziu apenas o anticorpo desejado foi isolada. Por fim, elas foram chamadas de anticorpos monoclonais. Medicamentos baseados em anticorpos monoclonais foram concebidos para colocar o sistema imunológico em ação ou bloquear sua atividade. Esses medicamentos também podem ajudar pesquisadores a desenvolver novas formas de diagnosticar e tratar doenças. Esses medicamentos ajustam ou modulam proteínas ou células responsáveis pelas respostas imunológicas.
Covid-19 e anticorpos monoclonais
No que diz respeito à Covid-19, os anticorpos monoclonais estão sendo analisados como um tratamento para pacientes com manifestação grave da doença e como uma forma de melhorar a resposta imunológica (chamada de imunidade passiva) entre as pessoas para as quais uma vacina não está disponível, não é eficaz ou não é recomendada. Pesquisadores estão analisando os anticorpos de pacientes recuperados para identificar quais são mais eficazes para impedir que o vírus sequestre células ou para controlar a resposta imunológica ao SARS-CoV-2. Até o momento, a grande maioria tem como alvo a proteína Spike do SARS-CoV-2, que ajuda o vírus a infectar uma célula humana.
Além disso, os pesquisadores também estão analisando medicamentos de anticorpos monoclonais existentes para determinar quais podem ser úteis no tratamento da Covid-19. A ClinicalTrials.gov lista cerca de uma dúzia de estudos que estão usando anticorpos monoclonais, isoladamente ou combinados, no contexto de infecção por Covid-19, pneumonia, lesão pulmonar ou síndrome do desconforto respiratório agudo. Os candidatos participam para tratar doenças tão comuns quanto câncer ou artrite reumatoide ou tão raras quanto linfo-histiocitose hemofagocítica.
Um exemplo é o medicamento lenzilumab. Ele bloqueia um “alerta vermelho” químico do sistema imunológico que leva à solicitação de mais glóbulos brancos, como monócitos, macrófagos ou granulócitos. O medicamento é aprovado para o tratamento de asma, artrite reumatoide e leucemia. Testes estão sendo realizados para determinar se esse anticorpo monoclonal pode moderar os danos causados pelo sistema imunológico durante a manifestação grave da Covid-19.
Como identificar os alvos mais promissores
Alguns dados já são conhecidos sobre os medicamentos de anticorpos monoclonais. Dois dos primeiros medicamentos estudados, o sarilumab e o tocilizumab, têm como foco um componente químico usado pelo sistema imunológico para se comunicar chamado de interleucina 6. Liberado por glóbulos brancos durante a infecção, a interleucina 6 aumenta as ações imunológicas e a inflamação. No entanto, se o rígido controle da interleucina 6 falhar, o resultado pode ser uma inflamação incessante e, por fim, um transtorno autoimune. Os medicamentos de anticorpos monoclonais bloqueiam o receptor da interleucina 6, impedindo que ela chegue até as células. Contudo, os dois medicamentos não apresentaram benefícios em relação ao placebo ou ao tratamento padrão de pacientes com Covid-19.
Apesar disso, a IL-6 é somente um alvo. Pesquisadores de todo o mundo estão dividindo o vírus SARS-CoV-2 e desvendando como o sistema imunológico responde a esse novo vírus humano. De acordo com a Antibody Therapeutics Tracker, pelo menos 234 empresas em 26 países estão em busca de terapias baseadas em anticorpos para 48 alvos no vírus ou no sistema imunológico. Dos laboratórios de pesquisa aos estágios finais de aprovação de medicamentos, pesquisadores em todo o mundo esperam encontrar uma solução de novos anticorpos monoclonais para lidar com a Covid-19.
Plasma convalescente
A opção mais histórica para moderar o sistema imunológico é usar os anticorpos criados pelas pessoas já que se recuperaram. Esses anticorpos são coletados do sangue de pacientes antigos e administrados em pacientes com manifestação grave da Covid-19. Em abril de 2020, a Mayo Clinic foi selecionada pela FDA para liderar um Programa de Acesso Expandido para a administração de plasma convalescente de Covid-19 em pacientes. O programa nacional dos Estados Unidos publicou dados sobre a segurança desse tipo de terapia e possíveis sinais de como ela poderia ajudar pacientes. Com base nesses relatórios, o plasma convalescente atendeu aos padrões de Autorização para Uso Emergencial da FDA e o Programa de Acesso Expandido foi suspenso. A autorização significa que pacientes podem continuar recebendo plasma convalescente enquanto as pesquisas na Mayo e no mundo todo continuam.
Do antigo ao novo
Da sabedoria histórica a uma das mais recentes ideias na pesquisa de envelhecimento, os pesquisadores da Covid-19 estão considerando todas as possibilidades. Os pesquisadores da Mayo Clinic estão analisando um novo tipo de medicamento chamado de senolítico para o tratamento de suporte para pacientes com Covid-19. Os medicamentos senolíticos têm como alvo as chamadas células senescentes. Essas são células que o corpo encaminhou para serem desativadas, mas que se recusam a morrer. As células senescentes, ou células zumbis, foram associadas a diversas doenças de envelhecimento. No entanto, agora, um medicamento que tem essas células como alvo está sendo analisado para o tratamento da Covid-19. Em um ensaio clínico realizado na Mayo Clinic, os pesquisadores estão investigando se o medicamento pode impedir que pacientes com Covid-19 piorem. A piora é mensurada pela maior necessidade de suporte respiratório, pelo aumento de medidas gerais de fragilidade ou pela progressão de Covid-19 leve para doença grave.
Ao agregar um grande número de pacientes a esses esforços, iniciando ensaios clínicos como os que estão em andamento na Mayo e coletando dados em programas como a iniciativa de plasma convalescente, os pesquisadores serão, com o tempo, capazes de separar o que funciona do que não funciona e compreender o que pode ser prejudicial.
